一項(xiàng)最新研究表明，在我國 2 型糖尿?。═2DM）合并糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的患者中，57.2% 合并有糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）[1,2]。早在 2013 年，T2DM 合并 DPNP 推算患病人數(shù)就已高達(dá) 2200 萬人[3]。到今天，DPNP 患者總數(shù)會(huì)是一個(gè)更加龐大的數(shù)字。

藥物治療是 DPNP 的基本治療手段[2]，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑被國內(nèi)外指南/共識列為一線治療藥物，包括加巴噴丁和普瑞巴林[3,4]，但國內(nèi)均未獲準(zhǔn)用于治療 DPNP。由于缺乏合適的鎮(zhèn)痛藥物，數(shù)千萬患者飽受疼痛之苦。研發(fā)一種服用簡便、安全高效、無成癮性的鎮(zhèn)痛藥，就成為壓在中國藥物研發(fā)工作者身上的千斤重?fù)?dān)。

同為 CNS 鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑，國內(nèi)首家擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的 1 類神經(jīng)痛治療新藥——HSK16149——已由海思科醫(yī)藥集團(tuán)研發(fā)成功。2022 年 10 月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理了 HSK16149 DPNP 適應(yīng)證的新藥生產(chǎn)上市申請（NDA），目前尚在技術(shù)審評中。

小分子鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)是九死一生的險(xiǎn)途，不少藥企折戟于這一賽道。而突破重圍的 HSK16149 有望成為國內(nèi)開創(chuàng)性用于治療 DPNP 的 1 類新藥。在歲末年初，HSK16149 也交出自己的「個(gè)人總結(jié)」。一起來聽它講講吧！

我的前傳：道阻且長、前輩折戟，創(chuàng)造者發(fā)起十年沖鋒

人物名片

注：IND：新藥臨床試驗(yàn)申請；CDE：藥品審評中心

我叫 HSK16149，來自 CNS 鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑家族。鎮(zhèn)痛是我們家族與生俱來的使命。而我自出生起，就立志幫助 DPNP 患者減輕痛苦，使他們回歸正常生活。

在我來到這個(gè)世界前，我出身國外的老大哥普瑞巴林曾作為首個(gè)被美國認(rèn)證可用于治療兩種以上神經(jīng)痛的藥物而入選《時(shí)代》周刊評比的「2007 十大醫(yī)學(xué)進(jìn)步之一」[5]，風(fēng)光一時(shí)無兩?？上?，它作為領(lǐng)跑鎮(zhèn)痛界的種子選手，來到我的祖國卻總是水土不服，沒能通過臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)，最終未能實(shí)現(xiàn) DPNP 適應(yīng)證獲批，鎩羽而歸。

我們鎮(zhèn)痛界的其他前輩也存在各自的局限，不是不良反應(yīng)較大（如三環(huán)類抗抑郁藥），就是有成癮性（如阿片類鎮(zhèn)痛藥），不能完全解決患者的實(shí)際需求和臨床困境[2,3]。此時(shí)，我的創(chuàng)造者敏銳地察覺到，破局的希望依然在我們鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑家族，我們不僅可以針對神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制阻斷痛覺信號，還具有良好選擇性、耐受性，且不易成癮[2-5]。

于是，為了尋找能使中國人群獲益的 CNS 鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑，我的創(chuàng)造者們發(fā)起了十年沖鋒。2014 年 12 月，海思科醫(yī)藥集團(tuán)就進(jìn)行篩選立項(xiàng)，志在研發(fā)有效性及安全性更佳的普瑞巴林迭代鎮(zhèn)痛新藥，為我的出生邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。

我的出世：迷霧重重，撥云見日，并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)煉成了

聽我的哥哥姐姐們講述，我來到這個(gè)世界的過程是一段艱辛往事。首先，我們這一支家庭成員體重（分子量）都太小了，只有 200 左右，可供研究、設(shè)計(jì)和改動(dòng)的靶點(diǎn)太少。彼時(shí)，能夠參考的藥物化學(xué)文獻(xiàn)也很少，可總結(jié)的藥物構(gòu)效關(guān)系（SAR）極其有限，需要投入大量人力物力去合成足夠多的新產(chǎn)物，才有可能從茫?！溉恕购Ｖ姓业侥莻€(gè)獨(dú)特的「我」。我們這一支還有個(gè)特點(diǎn)是基本沒有紫外吸收，這導(dǎo)致創(chuàng)造者想要對我們進(jìn)行分析和純化的難度都大大提高，很難做到滿意的純度。

那段日子，我的創(chuàng)造者們就好像在重重迷霧中摸黑探索，只能沉下心來，一邊不停做實(shí)驗(yàn)，一邊在全球前沿藥化文獻(xiàn)中尋找方向。他們了解到，藥物結(jié)構(gòu)的環(huán)系可以增加分子剛性，增強(qiáng)靶點(diǎn)親和力，進(jìn)而改善成藥性。受此啟發(fā)，對普瑞巴林的開環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行成環(huán)修飾，然而結(jié)果并不理想：得到的 20 多個(gè)單環(huán)結(jié)構(gòu)分子半抑制濃度（IC50）均大于 1 μM，對鈣離子通道 α2-δ 亞基的靶點(diǎn)親和力較低。難道，這條路從一開始就走錯(cuò)了？

好在功夫不負(fù)有心人，一位創(chuàng)造者在日常文獻(xiàn)學(xué)習(xí)中，偶然發(fā)現(xiàn)了我的一個(gè)「近親表姐」，離找到我已經(jīng)很近了！我的團(tuán)隊(duì)還在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，在普瑞巴林的結(jié)構(gòu)中加入并環(huán)結(jié)構(gòu)，得到的雙并環(huán)，可進(jìn)一步提升分子剛性、靶點(diǎn)親和力和生物利用度；而在雙并環(huán)基礎(chǔ)上增加環(huán)系得到新穎的并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上繼續(xù)優(yōu)化增加1個(gè)“奇妙的”碳原子。此時(shí)是 2016 年 5 月，我，HSK16149，隆重登場！

圖 1 我的肖像[6]

相比開環(huán)結(jié)構(gòu)，并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)的我身體更結(jié)實(shí)（分子剛性增加）；測試顯示我的藥理活性、靶點(diǎn)親和力、生物利用度及中樞安全性比我的兄弟姐妹們大幅提高，我的 IC50 達(dá)到3.96 nM[6]。據(jù)說，當(dāng)時(shí)連從業(yè)數(shù)十年的 CDE 資深專家，剛見到我的模樣都驚訝了——他從來沒有見過這樣的并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)，為此還邀請我的創(chuàng)造者赴京探討呢！這對于身經(jīng)百戰(zhàn)的藥化專家來說也是一項(xiàng)殊榮。

我的成長：彎道超車、后來居上，我是如何狂飆 19 個(gè)月

我的誕生讓整個(gè)團(tuán)隊(duì)都振奮起來，但是此時(shí)離我能夠?qū)崿F(xiàn)造福 DPNP 患者的使命還有很長一段路要走，以及很多考驗(yàn)要通過。我必須盡快成長。在「人生」第一輪大考中，我終于有機(jī)會(huì)與「老大哥」在臨床前研究里同臺(tái)競技：

放射性配體受體結(jié)合試驗(yàn)顯示，我的體外受體結(jié)合活性是「大哥」的 23 倍[6]；

在鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病疼痛模型中，我的起效劑量為 3 mg/kg，「大哥」的起效劑量為 10 mg/kg [6]（圖 2）；

大鼠轉(zhuǎn)棒模型試驗(yàn)顯示，我引起中樞副作用的起效劑量為 100 mg/kg，「大哥」的起效劑量為 30 mg/kg，故而我具有 3 倍于「大哥」的中樞安全性[6]。

圖 2 我的起效劑量 VS.「大哥」[6]

2018 年 8 月，我?guī)е约旱牡谝惠喛荚嚦煽?，向我們藥物界的「高等學(xué)府」NMPA CDE 申請參加我人生中第二輪大考——Ⅰ 期臨床試驗(yàn)。

同年 12 月，經(jīng)過「高等學(xué)府」批準(zhǔn)，我進(jìn)入了 Ⅰ 期臨床試驗(yàn)的考場，可是難題又?jǐn)[在眼前——用于人體時(shí)，我的適宜治療劑量是多少呢？我的特殊出身（鈣離子通道調(diào)節(jié)劑）注定了我沒有藥效學(xué)標(biāo)志物，很難確定適宜臨床劑量。但關(guān)關(guān)難過，關(guān)關(guān)過。劑量問題容不得絲毫含糊，我經(jīng)過千錘百煉的重重考驗(yàn)，終于得到了 4 個(gè)相對合適的劑量，還有一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)：我進(jìn)入體內(nèi)可快速吸收，健康人單次口服 40 mg 后，最大濃度時(shí)間（Tmax）為 1.9 h[7]。于是我向「高等學(xué)府」申請進(jìn)入下一輪大考——那就是 Ⅱ/Ⅲ 臨床試驗(yàn)。

在申請參考后，我又經(jīng)歷了漫長的等待，直到 2020 年 9 月我才通過考前必經(jīng)的醫(yī)學(xué)倫理審查，此時(shí)我已落后于同賽道上另一個(gè)小伙伴「邁瑞巴林」16 個(gè)月了。但我和團(tuán)隊(duì)并不氣餒，日夜兼程地追趕。

2020 年 12 月，在我的呼喚下，前來幫助我考試的第一例病人入組（FPI），我和「邁瑞巴林」的差距小小地追上了一個(gè)月；2022 年 7 月，隨著幫助我考試的最后一例病人出組（LPO），我們的差距縮小到 6 個(gè)月；填寫最后的答卷——總結(jié)報(bào)告時(shí)，我爭分奪秒，和對方幾乎同步遞交了閱卷申請（NDA）；等拿到初步考試成績（藥品注冊批件）時(shí)，我在時(shí)間上已領(lǐng)先 3 個(gè)月。

我的成績：快速鎮(zhèn)痛、無需滴定，耐受性較好

為了探索我究竟能否完成鎮(zhèn)痛的任務(wù)，我的創(chuàng)造者們?yōu)槲医M織了這次大考——一項(xiàng)探索我在中國 DPNP 人群中療效與安全性的 Ⅱ/Ⅲ 期隨機(jī)、雙盲、對照、適應(yīng)性設(shè)計(jì)研究。這是我的考試路徑：

圖 3 我的考試路徑

而我交出的答卷是：與安慰劑相比，經(jīng)我治療的患者從第 1 周起疼痛減輕。治療 13 周，在 40 mg/d 和 80 mg/d 兩個(gè)劑量下，與安慰劑相比，我的治療能夠顯著降低 DPNP 患者的每日疼痛評分（ADPS）[8]（圖 4）。我在發(fā)揮作用時(shí)無需滴定劑量，便于臨床醫(yī)生靈活使用；對患者來說服用也很方便。我也有一些失分項(xiàng)，治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）這一題中，我的回答是可能有輕至中度 TEAE，主要是頭暈，但持續(xù)不久，無需額外治療[8]。

圖 4 我的答卷[8]

我的展望：繼續(xù)前行、不辱使命，幫助更多患者改善生活

DPNP 屬于發(fā)生相對較早的糖尿病并發(fā)癥，我國糖尿病病程 ≤5 年、合并 DPN 的 T2DM 患者中，高達(dá) 48.4% 會(huì)合并 DPNP[1]。數(shù)千萬糖尿病患者正遭受著 DPNP 帶來的痛苦與折磨，疼痛會(huì)造成患者睡眠質(zhì)量低下、工作效率降低、生活質(zhì)量惡化，甚至引起焦慮、抑郁等其他精神心理問題，并導(dǎo)致醫(yī)療負(fù)擔(dān)增加[2,3]?；颊哓叫韪行У乃幬?。

我的問世，填補(bǔ)了國內(nèi)鈣離子通道 α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑治療 DPNP 的空白；而我的有效性和安全性證據(jù)均來自中國人群。我肩負(fù)的使命，是幫助更多患者減輕難言之痛，回歸正常生活；也促進(jìn)中國的自主創(chuàng)新藥物在全球發(fā)揮更大影響力。DPNP 是體現(xiàn)我治療價(jià)值的領(lǐng)域之一，未來在更廣泛的治療領(lǐng)域中，如帶狀皰疹相關(guān)疼痛、中樞性神經(jīng)痛、纖維肌痛、廣泛性焦慮、睡眠障礙等，我或?qū)⑦M(jìn)一步發(fā)揮自己的應(yīng)用潛力；同時(shí)我也期待更多同樣優(yōu)秀的鎮(zhèn)痛界伙伴出現(xiàn)，攜手造福廣大患者。

參考文獻(xiàn)

1. Li C, Wang W, Ji Q, et al. Prevalence of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes mellitus and diabetic peripheral neuropathy: A nationwide cross-sectional study in mainland China[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2023, 198:110602.

2. 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺障礙專委會(huì). 糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識[J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 24(08):561-567.

3. 朱謙, 樊碧發(fā), 張達(dá)穎, 等. 周圍神經(jīng)病理性疼痛診療中國專家共識[J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2020, 26(05):321-328.

4. Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision[J]. Eur J Neurol, 2010, 17(9):1113-e88.

5. 陳寶泉, 李彩文, 史艷萍, 等. 普瑞巴林的藥理作用及臨床評價(jià)[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2010, 29(01):11-14.

6. Gou X, Yu X, Bai D, et al. Pharmacology and Mechanism of Action of HSK16149, a Selective Ligand of α2δ Subunit of Voltage-Gated Calcium Channel with Analgesic Activity in Animal Models of Chronic Pain[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2021, 376(3):330-337.

7. Chen Q, Wu Q, Song R, et al. A phase I study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel, potent GABA analog HSK16149 in healthy Chinese subjects[J]. Front Pharmacol, 2023, 14:1296672.

8.Guo, X., Zhang, T., Yuan, G., Yukun, L., Hua Ma, J., and Hong-Mei, L. (2023). 224-OR: the effcacy and safety of HSK16149 in Chinese with diabetic peripheral neuropathic pain - a randomized, double-blinded, placebo and pregabalin-controlled phase II/III study. Diabetes 72. doi:10.2337/db23-224-OR.